A perda da atividade Mst1/2 promove a não

Jul 07, 2023

npj Regenerative Medicine volume 7, Número do artigo: 64 (2022) Citar este artigo

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As células ciliadas sensoriais (HCs) de mamíferos têm capacidade limitada de regeneração, o que leva à perda auditiva permanente após a morte do HC. Aqui, usamos o sequenciamento de RNA in vitro para mostrar que a via de sinalização Hippo está envolvida nos danos da HC e nos processos de autorreparação. A desativação da sinalização de Hippo por meio da inibição de Mst1/2 ou da superexpressão de Yap induz o acúmulo nuclear de YAP, especialmente nas células de suporte, o que induz a produção de HC supranumerário e a regeneração de HC após lesão. Mecanicamente, esses efeitos da sinalização Hippo funcionam sinergicamente com a via Notch. É importante ressaltar que os HCs supranumerários não apenas expressam marcadores de HC, mas também possuem estruturas ciliares que são capazes de formar conexões neurais com regiões auditivas in vivo. Em conjunto, a regulação do Hipopótamo sugere novas estratégias para promover a proliferação de células de suporte coclear, a regeneração do HC e a reconexão com os neurônios em mamíferos.

Danos nas células ciliadas (HC) causam perda auditiva neurossensorial permanente e afetam milhões de pessoas em todo o mundo1,2. HCs de mamíferos adultos danificados carecem de capacidade regenerativa3,4, embora as células de suporte (SCs) sejam um recurso potencial para regenerar HCs5,6. Quando as CHs são danificadas na cóclea de mamíferos neonatais, as SCs podem regenerar as CHs por regeneração mitótica ou por transdiferenciação direta após ativação de células-tronco ou células progenitoras, mas essa capacidade regenerativa é bastante limitada7,8,9,10,11. É importante ressaltar que a regeneração de HC não ocorre quando a ablação de HCs é induzida após uma semana de idade in vivo12,13. As interações e mecanismos subjacentes à regeneração requerem mais pesquisas, particularmente no contexto dos paradigmas de dano celular.

A sinalização hipopótamo é uma via de sinalização altamente conservada que desempenha funções pleiotrópicas na modulação da proliferação, diferenciação, sobrevivência e morte celular14. Em mamíferos, a via Hippo consiste nas serina/treonina quinases quinase tipo 20 estéril de mamíferos 1/2 (MST1/2) e grande supressor de tumor 1/2 (LATS1/2), enquanto a proteína associada a Yes (YAP) é a principal mediador a jusante da via Hippo15,16,17. Após a estimulação, o MST1/2-SAV1 fosforilado ativa o complexo LATS1/2-MOB1a/b, que por sua vez fosforila o efetor transcricional YAP a jusante para promover sua localização citoplasmática, denominada Hippo-on18. Na ausência de fosforilação, o YAP é desviado para o núcleo (Hippo-off), onde coopera com o cofator transcricional Tead para regular seus genes-alvo que estão envolvidos na proliferação e diferenciação celular19,20.

Estudos anteriores enfocaram o importante papel da sinalização Hippo na tumorigênese porque a regulação positiva da sinalização Hippo promove o crescimento celular e inibe a apoptose celular em quase todos os tecidos tumorais21, especialmente sua interação com outras vias de sinalização22,23. A análise comparativa de microarrays demonstrou que a expressão gênica induzida pela deficiência de Yap altera a via de sinalização Wnt, e isso pode estar associado à regeneração de HC (neuromastos) em peixe-zebra24. No sistema auditivo, Gnedeva et al. relataram que a perda condicional de Yap foi associada à saída do ciclo celular durante a fase embrionária no órgão de Corti e levou a órgãos sensoriais significativamente menores25. Os achados de Rudolf et al. sugeriram que o dano celular supera a sinalização inibitória de Hippo e facilita a proliferação regenerativa em utrículos de não mamíferos, enquanto a supressão da sinalização YAP-TEAD em utrículos de mamíferos contribui para manter a quiescência proliferativa26. As diferentes localizações celulares de YAP podem explicar parcialmente as habilidades regenerativas dos utrículos em pintos27. No entanto, a maioria dos estudos sobre a via de sinalização Hippo tem focado em sua função de inibir a proliferação celular e promover a retirada do ciclo celular na orelha interna, e não em sua aplicação para promover a regeneração da CH.