ROR2 regula a si mesmo

Oct 31, 2023

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 4449 (2022) Citar este artigo

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Os folículos pilosos passam por ciclos de regeneração alimentados por células-tronco do folículo piloso (HFSCs). Embora a sinalização Wnt canônica dependente de β-catenina tenha sido extensivamente estudada e implicada na ativação e determinação do destino de HFSC, muito pouco se sabe sobre a função da sinalização Wnt independente de β-catenina em HFSCs. Neste estudo, investigamos o papel funcional do ROR2, um receptor Wnt, em HFSCs. Ao analisar HFSCs depletados de Ror2, descobrimos que o ROR2 não é apenas essencial para regular a sinalização ativada por Wnt, responsável pela ativação e autorrenovação do HFSC, mas também é necessário para manter a resposta adequada ao dano do DNA dependente de ATM/ATR, que é indispensável para a manutenção a longo prazo de HFSCs. Ao analisar HFSCs sem β-catenina, identificamos um papel compensatório da sinalização de ROR2-PKC na proteção de HFSCs nulos de β-catenina da perda do pool de células-tronco. Coletivamente, nosso estudo revela um papel anteriormente não reconhecido de ROR2 na regulação da auto-renovação e manutenção de células-tronco.

Em mamíferos, a sinalização Wnt funciona na morfogênese tecidual, ativação de células-tronco e desenvolvimento tumoral1,2. A ligação de ligantes Wnt secretados a receptores e/ou co-receptores inicia diversas cascatas de sinalização que podem ser divididas em vias de sinalização Wnt canônicas dependentes de β-catenina e não canônicas independentes de β-catenina1. Essas vias podem agir de forma independente ou cooperativa para orquestrar várias funções celulares.

A sinalização Wnt canônica (referida como sinalização Wnt/β-catenina) é ativada quando um ligante Wnt se liga a Frizzled (Fzd) e LRP-5/6, o que desencadeia a ativação de proteínas Disheveled (Dvl), levando à inibição do complexo de destruição , composta por Axina, caseína quinase 1α (CK1α), polipose adenomatosa coli (APC) e glicogênio sintase quinase 3β (GSK3β), estabilizando assim a β-catenina3,4. A proteína β-catenina estabilizada então se transloca para o núcleo, onde se liga às proteínas do fator de aumento de linfóide/fator de células T (LEF/TCF) para ativar a expressão do gene alvo5. Ao contrário da sinalização Wnt/β-catenina, as vias Wnt independentes de β-catenina envolvem múltiplas cascatas de sinalização intracelular que podem estar interligadas. A indução da sinalização Wnt não canônica pode desencadear a liberação de cálcio intracelular, que por sua vez ativa proteínas quinases a jusante, como proteína quinase II dependente de cálcio/calmodulina (CaMKII) e proteína quinase C (PKC)6,7,8. A sinalização Wnt não canônica também pode ser transduzida através da família Rho das pequenas GTPases, que ativam a quinase N-terminal c-Jun (JNK) e o complexo de proteína-1 ativadora a jusante (AP-1) para regulação da transcrição, ou modulam diretamente o citoesqueleto organização que orquestra a polaridade da célula planar (PCP) e a migração celular9,10,11,12,13.

O receptor órfão tipo tirosina quinase 2 (ROR2) foi inicialmente identificado junto com ROR1 como uma tirosina quinase da família Trk14, e então reconhecido como um dos Wnt (co-)receptores devido à sua capacidade de interagir com Wnts não canônicos, incluindo Wnt4, Wnt5a e Wnt1115,16. Estudos genéticos mostram que os camundongos Ror2−/− exibiram semelhanças impressionantes com os camundongos Wnt5a−/−, sugerindo que eles podem funcionar na mesma via de sinalização10,17. Em vertebrados, o ROR2 é necessário para a migração celular induzida por Wnt5a, uma função que envolve a ativação de JNK, PKC, proteína de ligação à actina Filamin A e família Rho da GTPase17,18,19,20,21. A interação de Wnt-ROR2 leva à fosforilação de Dvl que induz a ativação de AP-1 e Rac122,23. Além disso, ROR2 demonstrou interagir e ser fosforilado por CK1 e GSK3, ambas quinases que também desempenham papéis essenciais na sinalização de Wnt/β-catenina20,24,25,26. Em vários sistemas, Wnt5a demonstrou inibir a sinalização Wnt canônica mediada por β-catenina27,28,29. A natureza pela qual ROR2 medeia o antagonismo dependente de Wnt5a da sinalização de Wnt/β-catenina permanece controversa. Sob certas circunstâncias, Wnt5a inibe a sinalização de β-catenina induzida por Wnt3a via ROR222,30,31,32,33; em outros, o ROR2 não é necessário para essa inibição10,26,34. Em contraste, também foi relatado que o ROR2 potencializa a sinalização de Wnt/β-catenina. Nas células do osteossarcoma, o ROR2 aumenta a resposta transcricional ao Wnt135; em células de carcinoma pulmonar, ROR2 ativa a sinalização Wnt canônica induzida por Wnt3a como um co-receptor com Fzd231. A superexpressão de ROR2 aumenta a transcrição mediada por β-catenina; inversamente, derrubar o ROR2 diminui-o nas células cancerígenas renais36. Vale ressaltar que os estudos que analisaram o efeito de ROR2 na sinalização de Wnt/β-catenina dependeram principalmente da superexpressão da proteína e do ensaio do repórter para a atividade de sinalização de Wnt/β-catenina. O efeito fisiológico do ROR2 nas atividades de sinalização Wnt requer uma investigação mais aprofundada.