Células impostoras enfraquecem as respostas imunes

Jun 17, 2023

Kristel Tjandra é estagiária de jornalismo científico na Drug Discovery News e pós-doutoranda na Universidade de Stanford estudando bactérias multirresistentes.

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é um dos cânceres mais letais. Uma de suas características é o tecido espesso e denso feito principalmente de fibroblastos associados ao câncer (CAF) que cercam o tumor. Vários grupos de pesquisa relataram os papéis distintos do CAF na inflamação e no crescimento de células cancerígenas (1). Um estudo publicado na Cancer Cell lançou recentemente uma nova luz sobre seu comportamento incomum (2).

"Todos os tipos de câncer foram sequenciados, [e] as pessoas descobriram que quase todos os tipos de câncer consistem em múltiplas populações de CAF", disse Huocong Huang, bioquímico molecular do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas. Usando uma combinação de sequenciamento de RNA de célula única e um método de rastreamento de linhagem in vivo, Huang e sua equipe identificaram uma população única de CAF apresentador de antígeno (apCAF) que se origina de células mesoteliais (2).

Huang estava particularmente interessado em apCAF porque eles expressam o complexo principal de histocompatibilidade de classe dois (MHC-II), que normalmente é encontrado apenas em células imunes que apresentam antígenos, como células dendríticas (3). Células apresentadoras de antígeno com MHC Classe II podem alertar células imunes que matam patógenos. Não estava claro se o apCAF também poderia desempenhar essas funções.

"Se esses apCAF têm MHC Classe II, eles devem estar conversando com o sistema imunológico", disse Ela Elyada, bióloga molecular da Universidade Hebraica de Jerusalém, que não participou do estudo. O próprio trabalho anterior de Elyada sugeriu a possibilidade de apCAF ativar células T CD4, que coordenam as respostas imunes a jusante (4).

Elyada explicou que, ao contrário das células apresentadoras de antígenos normais, o apCAF não possui o maquinário necessário para ativar essas células T. Sem esse maquinário, não estava claro quais seriam os resultados de suas interações ou o que as células estavam fazendo com as proteínas MHC-II.

Huang e sua equipe descobriram que o apCAF não ativa as células CD4 T. Em vez disso, esses fibroblastos transformam células T CD4 em células T reguladoras (Tregs), que suprimem a resposta imune antitumoral.

"Esta atividade acrescenta outra camada de complexidade ao que o CAF faz", disse Neta Erez, bióloga oncológica da Universidade de Tel Aviv, que não participou deste estudo.

Compreender a função de diferentes CAF pode informar o design de futuras imunoterapias, como inibidores de checkpoint imunológico. "As Tregs estão altamente associadas à evasão imune ou à resposta ao bloqueio do ponto de controle imunológico. Então, se pudermos identificar melhor o mecanismo e intervir [nisso] biologicamente, podemos potencialmente ter algumas novas [estratégias] para direcionar a supressão imune ou aumentar o eficácia do bloqueio do ponto de controle imunológico", disse Huang.

De acordo com Elyada, os oncologistas estão analisando a imunoterapia como uma opção de tratamento para o câncer pancreático. No entanto, a taxa de sucesso ainda é bastante baixa em comparação com outros tipos de câncer. "O câncer de pâncreas é o que as pessoas costumam chamar de tumor frio. Eles não têm muitas células T para começar", disse ela. Elyada especulou que a inibição do apCAF poderia ser útil para aumentar a ativação das células T.

A inibição do apCAF precisará ser combinada com outro tipo de intervenção que possa atrair células T para o local do tumor para induzir a morte. "As células cancerígenas secretam todos os tipos de coisas que repelem as células T", disse ela. "Não vai te ajudar se as células T não estiverem lá."

Além de examinar a função do apCAF, Huang e sua equipe também realizaram o rastreamento da linhagem de células únicas e analisaram conjuntos de dados publicados de sequenciamento de RNA de célula única para identificar a origem do apCAF no PDAC. "O mais bonito é que eles conseguiram mostrar que essa subpopulação específica [de CAF] vem da camada de mesotélio", disse Erez.

Determinar a origem do apCAF é importante para se aproximar dessas células potencialmente prejudiciais. As células mesoteliais são facilmente perdidas devido ao seu papel aparentemente básico de revestir a cavidade superficial dos órgãos vitais. "Na verdade, eu nunca tinha ouvido falar de células mesoteliais antes deste estudo", disse Huang. Sua equipe descobriu mais tarde que direcionar a mesotelina, uma proteína formada por células mesoteliais, impediu que essas células se transformassem em apCAF em camundongos implantados com câncer pancreático.